1. Repositorio Institucional del Tecnológico Nacional de México (RI - TecNM)
2. Tesis de Posgrado
3. Baja California
4. Instituto Tecnológico de Tijuana
5. TESIS DE DOCTORADO
6. DOCTORADO EN CIENCIAS EN QUÍMICA

Título:	Síntesis de dipéptido-oxazolidinonas con actividad biológica potencial
Autor:	Alcantar Zavala, Eleazar
metadata.dc.subject.other:	Dipéptido-oxazolidinonas, actividad biológica potencial
Data:	2021-02-28
Editora:	Tecnológico Nacional de México
metadata.dc.publisher.tecnm:	Instituto Tecnológico de Tijuana
Descrição:	La resistencia hacia los agentes antimicrobianos ha incrementado la tasa de morbilidad y mortalidad de la población mundial, provocando un problema serio de salud pública. Ésto ha impulsado investigaciones sobre el diseño, desarrollo y síntesis de fármacos nuevos. La linezólida es un antibiótico empleado para el tratamiento de infecciones ocasionadas por bacterias Gram positivas farmacorresistentes. Sin embargo, actualmente se ha identificado un número amplio de cepas bacterianas que presentan resistencia al fármaco. Por lo que, es de interés la obtención de análogos que presenten actividad frente a cepas fármaco resistentes. En esta investigación se planteó la síntesis diasteroselectiva de análogos de linezólida tipo dipéptido y análogos de linezólida modificados en el grupo acetoamidometilo. La síntesis inició formando el par diasteromérico de oxazolidinonas N,Ndibenciladas (6 y 7), a partir de la modificación química del aminoácido L-alanina, seguido del acoplamiento con el 4-(4-bromo-2- fluorofenil)morfolina (29) para obtener los análogos N,N-dibenciliados (30 y 31). Posteriormente, se realizó la reacción de hidrogenólisis para generar los análogos amino libre (32 y 33). A partir de esta etapa se siguieron dos vías diferentes; el acoplamiento del par diasteromérico con ocho aminoácidos Fmoc protegidos diferentes (34a-h y 35a-h), y por otra parte, la acetilación para obtener los análogos 38 y 39, respectivamente. Los análogos de linezólida sintetizados fueron evaluados frente a bacterias de importancia clínica. El compuesto 34f resultó activo frente tres cepas MRSA, mostrando una CMI menor a la de linezólida (34f: 3.12-6.25 μg/mL y LNZ: 4-8 μg/mL). El modelado molecular de 34f en el sitio de la fosforil transferasa (SFT) mostró que se sitúa el mismo sitio de acción que linezólida estableciendo un número mayor de interacciones supramoleculares. También se llevaron a cabo estudios de la actividad antiparasitaria de análogos de linézolida frente Giardia lamblia e Hymenolepis nana. El compuesto 34f mostró una actividad moderada frente a G. lamblia comparada con metronidazol (34f: 26.98 μg/mL y metronidazol: 2.14 μg/mL), aunque sí provoca la muerte del parásito. Por su parte, los análogos 32 y 38 presentaron actividad mayor frente a H. nana al compararlos con praziquantel (32: 21 min, 38: 18 min y PZQ: 30 min). Estos resultados muestran su potencial para emplearse como agentes antiparasitarios frente a H. nana. Finalmente, el estudio de citotoxicidad con células humanas ARPE-19 no evidencia efectos citotóxicos de los análogos que muestran actividad antimicrobiana.
metadata.dc.type:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
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